導讀

急性B淋巴細胞白血病（B-ALL）是成人最常見的急性白血病之一，約占成人急性白血病的20％-30％。B-ALL治療后易復發，成人B-ALL復發率接近50%。且復發患者預后極差，復發難治性（R/R）B-ALL的總生存期（OS）僅為2-6個月，3-5年的生存率低于10%。靶向CD19的嵌合抗原受體T（CAR-T）細胞治療是目前改善R/R B-ALL長期結局的有效手段。

2023年11月7日，我國自主原研的第一款適應癥為成人R/R B-ALL的CAR-T產品——源瑞達（納基奧侖賽注射液，CNCT19細胞注射液，Inaticabtagene Autoleucel Injection）正式獲得國家藥品監督管理局（NMPA）的批準上市。2023年11月19日，南方醫科大學附屬南方醫院一例R/R B-ALL患者病情告急，經南方醫科大學南方醫院周紅升教授及其治療團隊綜合評估后，為患者選擇全新的CAR-T治療并獲得了完全深度緩解，近日患者已順利出院。基于此，醫脈通誠邀南方醫科大學南方醫院劉啟發教授、周紅升教授、趙珂醫生、許匯娟護士長以及陳飛錦護士接受采訪，通過本例病例解讀，分享CAR-T細胞治療B-ALL的寶貴經驗。

醫脈通：CAR-T細胞治療作為一種新興的免疫療法在R/R B-ALL治療中顯示出廣闊的應用前景，能否請您談談細胞療法商業化后對我國B-ALL患者治療的意義，以及細胞治療的可及對臨床診療路徑的改變具體有哪些？

周紅升 教授：

納基奧侖賽作為我國首款針對成人急性淋巴細胞白血病商業化CAR-T產品，其上市對我們成人ALL患者，特別是復發或難治的ALL患者，帶來了可及的商業化CAR-T產品，納基奧侖賽關鍵性臨床研究顯示（NCT04684147），納基奧侖賽可讓R/R B-ALL患者實現快速且深度緩解，3個月內總緩解率（ORR）為82.1%，且微小殘留病（MRD）陰性率高達100%。為患者帶來了長期的緩解、甚至是“治愈”的希望。患者可通過一次性治療實現長期生存回歸正常生活，為白血病治療領域帶來了革命性的影響，有望成為全球同類產品的best-in-class。

在納基奧侖賽上市的關鍵臨床研究中，我們中心隨訪時間最長的患者已經接近2年，且患者后續沒有接受其他任何治療，這給了我們作為臨床研究者和上市后使用者極大的信心。

基于納基奧侖賽對R/R B-ALL患者的高緩解率，以及為患者帶來長期生存的希望，或將改變現有的治療路徑。一方面，納基奧侖賽批準的適應癥是R/R B-ALL，從此，這部分患者除了傳統的挽救性化療、造血干細胞移植之外，有了革命性的免疫治療手段，增加了患者的選擇空間、更增加患者的治愈希望；另一方面，CAR-T細胞治療可用于有高危因素的患者，短期復發患者，MRD持續陽性的B-ALL患者，不適合或不愿接受異體造血干細胞移植（allo-HSCT）的患者，納基奧侖賽CAR-T細胞治療將為他們帶來全新、更優的治療選擇；同時CAR-T細胞治療可降低化療的強度和持續時間，縮短治療時間，提高依從性。納基奧侖賽的上市讓整個成人ALL、特別是B-ALL患者從中獲益，診療路徑也會隨之改變。這樣一款革命性產品將來能夠讓患者診療路徑得到從中獲益的改變。

醫脈通：南方醫院在血液病診療的全程管理方面經驗非常豐富，那么本次醫院首例商業化CAR-T產品治療R/R B-ALL患者，作為急淋亞專科負責人，請您分享一下南方醫院在CAR-T治療方面有哪些特色？

周紅升 教授：

CAR-T細胞治療需要全流程、全體系的管理，我們南方醫院血液科整個團隊具有豐富的CAR-T細胞治療經驗及全程管理經驗，同時我們聯合相關科室建立了多學科協作（MDT）團隊。回顧這則病例，在整個治療過程中，我們的醫護團隊始終對患者的治療效果和治療的安全性進行密切監測，并根據具體情況，對從單采到回輸及后續的不良反應進行及時的規范化管理，以實現最大程度呵護患者的生命健康。

CAR-T細胞的采集、回輸及后續的管理，是一個非常復雜的全流程管理，涉及到的多個環節均需個性化定制。我們首例CAR-T細胞治療患者是一例高危B-ALL患者，在開始治療時就預判了復發的風險，所以，免疫治療需要選擇合適的治療人群，這是我們診療團隊第一步的工作。其次對于細胞的采集、時間節點的選擇、采集質量的控制及采集產品運送到工廠的安排，在過去的5年我們進行了很多技術的儲備、護理團隊的建設；對于本例患者的單采時間，考慮到患者白細胞計數迅速增加的情況，我們向企業方提出了緊急單采的需求，醫護人員、研究團隊、企業之間積極溝通、第一時間啟動了CAR-T治療流程，制備過程更是信息透明化、質控標準化，為患者的及時治療、有效治療奠定了基礎；此外，在回輸之后，我們的診療團隊進行了系統的全流程管理，包括從護理團隊對CAR-T細胞回輸之后不良反應的監測手段、在不同時間節點的評分體系、特別是嚴重不良反應的預案。當然，這例患者在整個治療過程中，耐受性良好、不良反應比較小，保證了患者最終能夠順利完成回輸、度過回輸后的圍處理期、最終獲得很好的治療效果。“及時雨”納基奧侖賽不失為“最好”的方案，尤其是納基奧侖賽彼時剛于2023年11月7日上市，就是是為患者“量身定做”。

醫脈通：CAR-T治療為R/R B-ALL患者帶來了全新的治療選擇。納基奧侖賽是我國首個自主研發獲批用于成人急淋的CAR-T產品，對于醫院首例商業化產品，能否請您分享一下該患者的治療經過？

趙珂 醫生：

患者為青年女性，體重偏大（近百公斤）。患者初診時高白細胞、血小板低，血常規具體為：白細胞計數（WBC）48×109/L，血紅蛋白（Hb）71g/L，血小板（PLT）23×109/L；骨髓涂片：骨髓增生活躍，幼稚淋巴細胞占74%；骨髓流式免疫分型：異常幼稚B淋巴細胞約占全部有核細胞的75.17%，呈CD45弱陽性，SSC值較小，該群細胞表達CD19，HLA-DR，CD15，CD9，cTdT，CD99，cCD22dim，cCD79a；表達中等量的CD34，考慮急性B淋巴細胞白血病（B-ALL)。FISH（ALL和Ph樣）：1.CRLF2基因位點拷貝數為3的細胞占96%；2.P2RY8基因位點拷貝數為3的細胞占92%；3.余雜交信號未見異常；染色體：47,XX,+X,t(2;4;11)(q21;q21;q23)[7]/46,XX[5]。白血病融合和預后基因：MLL-AF4陽性；診斷為急性B淋巴細胞白血病（MLL-AF4陽性）。2023年9月10日患者接受VICLP方案治療，誘導化療后療效評估為CR；后CAM方案鞏固化療中出現骨髓形態學復發，復發時患者WBC升高至79*109/L。常規化療難以控制病情，在周紅升教授的帶領下、我們立即決定采用CAR-T細胞治療。2023年11月19日下午緊急處方，向納基奧侖賽注射液企業發出單采需求，并預約我院淋巴細胞單采時間，于2023年11月20日順利完成單采，2023年12月18日中午完成回輸。

醫脈通：國內外的眾多治療案例顯示，CAR-T治療給血液病患者的生存帶來了新的可能，從臨床數據來看，CAR-T的療效也要顯著優于現有的方案，這一例患者在治療后的效果如何呢？

趙珂 醫生：

我們這例患者的治療效果很好而且CAR-T應用之后安全性很好，輸注CAR-T之后沒有輸注相關不良反應出現，同時也沒有重度的CRS反應。患者于2023年12月18日回輸CAR-T細胞，在回輸后的第7天檢測患者體內CAR-T細胞的數量，CAR-T細胞占CD3+ T細胞的36.74%；回輸之后30天仍能檢測到CAR-T細胞占CD3+ T細胞的16.08%。輸注后28天復查骨髓檢查表明，CAR-T細胞治療起效迅速，患者緩解情況良好，骨髓已達到分子學緩解狀態（流式MRD陰性，MLL-AF4定量陰性），目前患者已順利出院。

回顧這則病例，患者青年女性，爭取白血病的緩解乃至治愈，無論是對于她的家庭生活還是實現社會價值都是至關重要的。常規化療效果欠佳，已沒有時間等待免疫治療起效，更無法進行造血干細胞移植，患者命懸一線；很慶幸納基奧侖賽“恰逢其時”地為患者帶來了最及時、最優的治療選擇；后期的檢查結果也證實，納基奧侖賽在患者體內迅速起效、治療后20余天即實現了“完全緩解”。結合患者當時病情及治療后數據，及時出現的納基奧侖賽要優于化療、免疫治療、造血干細胞移植等治療手段，為患者帶來了“新生”。

醫脈通：CAR-T作為一種新型的治療手段，個性化治療及患者全程管理至關重要，對于醫院首例商業化CAR-T產品的日常護理及日常監護，您有哪些經驗可以和我們分享的？

許匯娟 護士長：

入院時醫生和護士會對患者進行科普宣教，給予患者治療信心；在輸注前，護理團隊應和醫療團隊密切溝通，做好患者的靜脈保護及通路管理，對CAR-T產品的回輸流程進行演練；同時應提前準備好急救設備和藥物，搶救物品與藥品都要放置于患者床邊，方便取用；此外，在CAR-T細胞輸注前30-60min應遵醫囑給予抗過敏藥物。

治療時需規范化診療，積極處理并發癥，尤其關注CRS及ICANS的發生。同時密切監測患者免疫狀態，根據免疫狀態調整治療方式以減少感染和復發；治療后需進行長期隨訪。通過對患者進行規范化全程管理以進一步提高治療效果。

醫脈通：在這場與時間賽跑的過程中，您及您的團隊在單采過程中遇到了哪些棘手的挑戰？您有哪些感觸想要分享給大家？

陳飛錦 護士：

單采是CAR-T治療的第一步也是非常重要的一步，這個患者單采前腫瘤負荷高是整個單采過程的難點，隨著時間的推移，患者的腫瘤負荷可能會更高，因此我們單采的時間窗口非常小，對此我們周紅升教授、葉潔瑜教授與我們單采小組以及納基奧侖賽注射液企業反復溝通，克服各種困難，最終從制定計劃到單采完成，僅經歷了19個小時。

患者腫瘤負荷高，單采出來的細胞仍偏高，但納基奧侖賽在細胞藥物生產中成功率為100%，克服了制備的難點。

正是我們醫護人員團隊專業素養過硬以及多方高水準的協作，最終我們在最短的時間高效完成了單采和后續制備事宜。

劉啟發 教授：

2023年11月7日，納基奧侖賽獲批上市用于治療R/R B-ALL，這是首款在國內獲批上市的治療白血病的CAR-T產品，更是國內R/R B-ALL治療領域的一個重大突破；11月19日，南方醫科大學南方醫院周紅升教授團隊為一例復發B-ALL患者應用了納基奧侖賽CAR-T細胞治療，回輸后20余天骨髓達到了“完全緩解”狀態，一次治療為患者帶來了“新生”，這則病例，既是納基奧侖賽治療的首例，更是納基奧侖賽治療的典范。期待有更多的中國成人R/R B-ALL患者從納基奧侖賽的治療中獲益，獲得“新生”。

- 劉啟發 教授 -

南方醫科大學血液病研究院院長、血液病研究所所長

南方醫院血液科主任、教授、主任醫師、博士生導師

亞太地區血液學會委員

中華醫學會血液學分會副主任委員

中華醫學會血液學分會感染學組組長

中國老年醫學會血液學分會副會長

中國研究型醫院學會細胞研究與治療分會副主任委員

中國醫師協會血液醫師分會常委

廣東省醫學會血液學分會主任委員和細胞治療學會副主任委員

廣東省血液腫瘤首席專家

從1983年大學畢業后一直從事血液腫瘤的診療和相關基礎研究工作，曾在日本東京自治醫科大學作為客座研究員進行白血病分子生物學研究工作。在白血病的分子發病機理、腫瘤免疫治療、造血干細胞移植和免疫功能低下人群感染防治等領域做出較大成績。

曾先后主持 3項國家重點研發計劃，3項863計劃，10項國家自然科學包括重大/重點項目和 20余項省部級課題的研究。

相關研究成果獲國家科技進步二等獎 1項、省部級科技成果一等獎3項和二等獎5項。在國內外核心期刊發表論文300余篇包括：NCB, STTT, Lancet Oncol/Haematol, JCO, PNAS, Blood, JHO和Leukemia等SCI期刊250余篇。

- 周紅升 教授 -

三級教授，主任醫師，博士研究生導師

南方醫科大學南方醫院血液科，副主任

首屆廣州市珠江科技新星

首屆廣東省杰出青年醫學人才

2007年畢業于華中科技大學同濟醫學院

2013-2015年在美國MD Anderson癌癥中心留學

亞太白血病聯盟委員

中國中西醫結合血液分會常委

中華醫學會血液分會診斷組員

廣東省醫學會血液病學分會常委兼秘書

廣東省醫學會血液病學青委會副主任委員

主持國家自然科學基金4項，國家自然科學基金評審專家

CAR啟新生 I 納基奧侖賽首例商業化CAR-T患者達完全緩解并出院

關于合源生物

合源生物創立于2018年6月，已成長為中國細胞藥物產業自主創新的引領者，致力于成為全球領先的細胞與基因創新技術驅動的新一代生物醫藥企業。公司首個核心產品源瑞達?（納基奧侖賽注射液，CNCT19）于2023年11月正式獲國家藥品監督管理局批準上市。該產品是中國白血病治療領域首個CAR-T藥物，也是中國全自主創新的首個CD19 CAR-T藥物。公司深度合作國家一流院所，構建了以CAR技術平臺、iPSCs技術平臺以及基因編輯技術平臺等為核心的國際化新藥研發體系，擁有覆蓋血液腫瘤、實體腫瘤及自身免疫性疾病等疾病領域的10余種管線產品在研。

源瑞達?（納基奧侖賽注射液，CNCT19，Inaticabtagene Autoleucel Injection）是具有自主知識產權的靶向CD19的CAR-T細胞治療產品，擁有全球獨特的CD19 scFv（HI19a）結構和國際領先的生產制造工藝，先后獲得國家藥品監督管理局三項新藥臨床試驗許可（IND），用于治療成人復發或難治性急性淋巴細胞白血病、治療復發或難治性侵襲性B細胞非霍奇金淋巴瘤和治療兒童和青少年復發或難治B細胞型急性淋巴細胞白血病，并獲得國家藥品監督管理局藥品審評中心“突破性治療藥物”認定和美國FDA孤兒藥資格認定（Orphan Drug Designation, ODD）。2022年12月，國家藥品監督管理局（NMPA）正式受理納基奧侖賽注射液治療成人r/r B-ALL的新藥上市申請（NDA）并納入優先審評。2023年3月，納基奧侖賽注射液用于治療成人r/r B-ALL IND申請也獲得美國食品藥品監督管理局（U.S.FDA）許可。2023年11月，源瑞達?（納基奧侖賽注射液）正式獲中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準上市。

公司堅持以滿足臨床需求為導向，通過嚴格的細胞治療產品生產和質量體系，為患者打造安全、高效、可及的免疫細胞治療產品。公司具有世界一流研發技術平臺，工藝開發平臺，質量控制體系以及商業化生產基地，并于2021年6月獲得天津市首張細胞藥物《藥品生產許可證》。公司擁有多項發明專利，入選國家科技部國家重點研發計劃項目即“科技助力經濟2020重點專項項目”。