急性淋巴細胞白血病（ALL）是兒童最常見的惡性腫瘤，約占整體兒童白血病的75%，其中以B細胞急性淋巴細胞白血病（B-ALL）最為常見，占兒童ALL的80%以上[1]。隨著聯合化療和精準分層治療的開展，兒童初診ALL的生存率顯著提高，5年總生存（OS）率達89%，但仍有20%~25%的兒童ALL表現難治或復發，隨著治療線數增加，兒童ALL的預后越差，治愈率下降，患者首次緩解后二次、三次再次治療后5年無疾病生存（DFS）率分別僅為27%和17%。部分復發難治患者（尤其是高危患者），可以在化療獲得緩解后進行造血干細胞移植，但針對晚期復發或多次復發的患者，其獲益尚未確認。另外約1/3的患者在移植后復發，10%~20%患者發生圍移植期死亡[2]。目前，白血病仍然是兒童腫瘤的首要死亡原因，臨床仍亟需可顯著改善兒童復發難治ALL的治療方法。

免疫治療是近年來腫瘤治療領域的重大突破，其中嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法發展最為迅速。2023年11月，國家藥品監督管理局（NMPA）批準源瑞達（納基奧侖賽注射液，Inaticabtagene Autoleucel Injection）用于治療成人復發或難治性B細胞型急性淋巴細胞白血病，成為國內首個獲批用于治療白血病的CAR-T產品，填補了我國B-ALL領域治療的空白。同時關于納基奧侖賽治療兒童復發難治性B細胞急性淋巴細胞白血病（R/R B-ALL）的注冊臨床研究也正在進行中，納基奧侖賽在其中已經展現出良好療效，有望為國內眾多R/R B-ALL患兒提供一種全新的治療選擇。本次醫脈通將為您講述中國醫學科學院血液學研究所2例R/R B-ALL患兒在納基奧侖賽的幫助下，最終實現疾病緩解的抗癌歷程，并特邀中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）竺曉凡教授及合源生物CEO呂璐璐博士進行精彩點評。

專家點評 - 竺曉凡 教授

B細胞急性淋巴細胞白血病（B-ALL）是最常見的兒童腫瘤，而復發難治(R/R) B-ALL因高度耐藥，目前仍然是臨床治療的難題。雖然異基因造血干細胞移植可使部分患者再次緩解，但是獲得臨床緩解并確保MRD陰性是保證造血干細胞移植療效的前提[3]。本文中的病例1第一次復發后化療的療效有限，耐受性也變差，不到半年就再次復發，預后差；病例2經過長期化療后復發，挽救治療也無法提供疾病緩解。這些都屬于復發難治患者，復發及死亡風險高，現有的治療手段有限[4]。

CAR-T治療作為一種新型的兒童R/R B-ALL治療手段，其療效已經在相關臨床研究中得到充分驗證。費城兒童醫院1項2期、單臂、多中心試驗中，CD19 CAR-T細胞治療兒童R/R B-ALL首次評估緩解率達81%，3、6和9個月無事件生存率分別為96.3%、81.4%和65.3%，3、6、12和18個月OS率分別為90.9%、90.9%、83.3%和72.9%[5]。

對于常規治療無效的R/R B-ALL患者，CAR-T治療可以提供顯著的疾病緩解和生存改善，并且對于骨髓原始細胞計數大于20%、腫瘤負荷大于5%的預后不良患者[2，6]，納基奧侖賽也可發揮作用。期望在不久的將來，國內兒童R/R B-ALL治療領域也可以擁有相關的CAR-T治療產品，讓飽受病痛折磨的孩子們可以獲得疾病緩解，重啟美好人生。

病例1-二次復發急性淋巴細胞白血病患兒

治療經過

患者，女，13歲，于2019年3月確診為普通型B-ALL，在首次治療結束時獲得完全緩解（CR），但不到4年時間，患者出現首次復發，原幼淋巴細胞比例高達96%，在挽救化療后，患者再次獲得CR，但微小殘留病（MRD）始終未獲得陰性。并且在挽救化療期間患者化療不耐受，出現重度感染繼發膿毒性休克等各種并發癥導致病危進入ICU搶救，1周后從生死線上拉回來。3個月后，患者疾病再次全面復發，骨髓形態學原始淋巴細胞比例為22.5%。

歷經多次治療失敗，患者身體狀態日漸衰弱，患者及家屬決定參與納基奧侖賽臨床試驗。患者入組后，盡管接受了橋接化療，但疾病仍在持續進展，回輸前骨髓形態學原始細胞比例達72%。

患者接受一針納基奧侖賽注射液回輸后安全耐受，出現2級細胞因子釋放綜合征（CRS），很快恢復，未發生免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS）。回輸后第28天，患者就獲得完全緩解伴血細胞不完全恢復（CRi）和MRD陰性，目前已隨訪9個月，未再接受任何抗腫瘤治療，仍持續CR和MRD陰性，恢復健康生活。

病例2-復發后挽救治療無效急性淋巴細胞白血病患兒

治療經過

患者：男，6歲。2018年確診為普通B-ALL。在隨后的3年時間內，患兒歷經數次、多方案化療最終獲得疾病緩解。但是好景不長，在獲得緩解后不到2年，患兒疾病不幸復發。檢查發現患兒骨髓原始細胞占比高達85%，腫瘤負荷較重。隨后患兒立刻接受VMLD誘導緩解治療聯合鞘內注射的挽救治療方案，但是最終治療無效，病情未獲得緩解。

考慮到患兒歷經多次化療后復發，并且挽救治療也并未獲得緩解，進行新型治療的嘗試已經勢在必行，所以患兒和家屬最終決定采用CAR-T治療，入組納基奧侖賽臨床試驗。在單采結束后，患者接受回輸前預處理，此時患兒骨髓原始細胞比例為26%。成功接受CAR-T陽性細胞回輸后第6-7天，患兒體溫上升，但是經過退燒治療后體溫恢復正常，治療過程安全性良好，不良反應整體可控 。回輸后28天，患兒獲得CRi和微小殘留病（MRD）陰性，第二個月就達MRD陰性完全緩解（CR），并持續緩解中。至文章發出，此患兒恢復健康，已經獲得了長達1年的無病生存。

專家點評 - 呂璐璐 博士

雖然兒童B細胞急性淋巴細胞白血病（B-ALL）常規治療緩解率高，但是患者易復發，復發難治性（R/R）B-ALL預后極差。非常欣慰可以看到納基奧侖賽作為我國兒童R/R B-ALL治療領域的新生力量，使得2例患兒成功獲得疾病緩解并伴MRD陰性。此2例患兒整體腫瘤負荷較大，預后并不樂觀。而對于2例患兒的成功救治經歷表明了納基奧侖賽對于多種高腫瘤負荷R/R B-ALL類型均可發揮作用，適用范圍廣闊，有望成為眾多R/R B-ALL患兒的另一重要治療選擇。未來合源生物將持續創新積極拓展納基奧侖賽適應癥范圍并早日進入臨床使用，造福更多患者，盡我們所能延續年幼患者的生命奇跡。

參考文獻：

1. 竺曉凡.兒童急性B淋巴細胞白血病的優化治療.中國當代兒科雜志, 2023, 25(4):344-349.

2. 韋楠,陳天平,劉洪軍.嵌合抗原受體T細胞在兒童復發難治性急性淋巴細胞白血病中的研究進展.中國當代兒科雜志,2023,25(02):210-216.

3. Eckert C, et al. Eur J Cancer. 2013 Apr;49(6):1346-55.

4. 崔東艷,徐雨婷,劉愛國等.兒童高白細胞性急性淋巴細胞白血病的臨床特征及預后分析.臨床血液學雜志,2022,35(09):650-655+662.

5. Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al. Tisagenlecleucel in children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia. N Engl J Med, 2018, 378(5): 439-448.

6. 楊帆,王天怡,杜薇薇等.嵌合抗原受體T細胞治療兒童難治/復發急性B淋巴細胞白血病的療效.中國實驗血液學雜志,2022,30(03):718-725.