急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）是兒童最常見的惡性腫瘤，約占整體兒童白血病的75%，其中以B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（B-ALL）最為常見，占兒童ALL的80%以上[1]。隨著聯(lián)合化療和精準(zhǔn)分層治療的開展，兒童初診ALL的生存率顯著提高，5年總生存（OS）率達(dá)89%，但仍有20%~25%的兒童ALL表現(xiàn)難治或復(fù)發(fā)，隨著治療線數(shù)增加，兒童ALL的預(yù)后越差，治愈率下降，患者首次緩解后二次、三次再次治療后5年無疾病生存（DFS）率分別僅為27%和17%。部分復(fù)發(fā)難治患者（尤其是高危患者），可以在化療獲得緩解后進(jìn)行造血干細(xì)胞移植，但針對晚期復(fù)發(fā)或多次復(fù)發(fā)的患者，其獲益尚未確認(rèn)。另外約1/3的患者在移植后復(fù)發(fā)，10%~20%患者發(fā)生圍移植期死亡[2]。目前，白血病仍然是兒童腫瘤的首要死亡原因，臨床仍亟需可顯著改善兒童復(fù)發(fā)難治ALL的治療方法。

免疫治療是近年來腫瘤治療領(lǐng)域的重大突破，其中嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法發(fā)展最為迅速。2023年11月，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)源瑞達(dá)（納基奧侖賽注射液，Inaticabtagene Autoleucel Injection）用于治療成人復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞型急性淋巴細(xì)胞白血病，成為國內(nèi)首個獲批用于治療白血病的CAR-T產(chǎn)品，填補了我國B-ALL領(lǐng)域治療的空白。同時關(guān)于納基奧侖賽治療兒童復(fù)發(fā)難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（R/R B-ALL）的注冊臨床研究也正在進(jìn)行中，納基奧侖賽在其中已經(jīng)展現(xiàn)出良好療效，有望為國內(nèi)眾多R/R B-ALL患兒提供一種全新的治療選擇。本次醫(yī)脈通將為您講述中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所2例R/R B-ALL患兒在納基奧侖賽的幫助下，最終實現(xiàn)疾病緩解的抗癌歷程，并特邀中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）竺曉凡教授及合源生物CEO呂璐璐博士進(jìn)行精彩點評。

專家點評 - 竺曉凡 教授

B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（B-ALL）是最常見的兒童腫瘤，而復(fù)發(fā)難治(R/R) B-ALL因高度耐藥，目前仍然是臨床治療的難題。雖然異基因造血干細(xì)胞移植可使部分患者再次緩解，但是獲得臨床緩解并確保MRD陰性是保證造血干細(xì)胞移植療效的前提[3]。本文中的病例1第一次復(fù)發(fā)后化療的療效有限，耐受性也變差，不到半年就再次復(fù)發(fā)，預(yù)后差；病例2經(jīng)過長期化療后復(fù)發(fā)，挽救治療也無法提供疾病緩解。這些都屬于復(fù)發(fā)難治患者，復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險高，現(xiàn)有的治療手段有限[4]。

CAR-T治療作為一種新型的兒童R/R B-ALL治療手段，其療效已經(jīng)在相關(guān)臨床研究中得到充分驗證。費城兒童醫(yī)院1項2期、單臂、多中心試驗中，CD19 CAR-T細(xì)胞治療兒童R/R B-ALL首次評估緩解率達(dá)81%，3、6和9個月無事件生存率分別為96.3%、81.4%和65.3%，3、6、12和18個月OS率分別為90.9%、90.9%、83.3%和72.9%[5]。

對于常規(guī)治療無效的R/R B-ALL患者，CAR-T治療可以提供顯著的疾病緩解和生存改善，并且對于骨髓原始細(xì)胞計數(shù)大于20%、腫瘤負(fù)荷大于5%的預(yù)后不良患者[2，6]，納基奧侖賽也可發(fā)揮作用。期望在不久的將來，國內(nèi)兒童R/R B-ALL治療領(lǐng)域也可以擁有相關(guān)的CAR-T治療產(chǎn)品，讓飽受病痛折磨的孩子們可以獲得疾病緩解，重啟美好人生。

病例1-二次復(fù)發(fā)急性淋巴細(xì)胞白血病患兒

治療經(jīng)過

患者，女，13歲，于2019年3月確診為普通型B-ALL，在首次治療結(jié)束時獲得完全緩解（CR），但不到4年時間，患者出現(xiàn)首次復(fù)發(fā)，原幼淋巴細(xì)胞比例高達(dá)96%，在挽救化療后，患者再次獲得CR，但微小殘留病（MRD）始終未獲得陰性。并且在挽救化療期間患者化療不耐受，出現(xiàn)重度感染繼發(fā)膿毒性休克等各種并發(fā)癥導(dǎo)致病危進(jìn)入ICU搶救，1周后從生死線上拉回來。3個月后，患者疾病再次全面復(fù)發(fā)，骨髓形態(tài)學(xué)原始淋巴細(xì)胞比例為22.5%。

歷經(jīng)多次治療失敗，患者身體狀態(tài)日漸衰弱，患者及家屬決定參與納基奧侖賽臨床試驗。患者入組后，盡管接受了橋接化療，但疾病仍在持續(xù)進(jìn)展，回輸前骨髓形態(tài)學(xué)原始細(xì)胞比例達(dá)72%。

患者接受一針納基奧侖賽注射液回輸后安全耐受，出現(xiàn)2級細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），很快恢復(fù)，未發(fā)生免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）。回輸后第28天，患者就獲得完全緩解伴血細(xì)胞不完全恢復(fù)（CRi）和MRD陰性，目前已隨訪9個月，未再接受任何抗腫瘤治療，仍持續(xù)CR和MRD陰性，恢復(fù)健康生活。

病例2-復(fù)發(fā)后挽救治療無效急性淋巴細(xì)胞白血病患兒

治療經(jīng)過

患者：男，6歲。2018年確診為普通B-ALL。在隨后的3年時間內(nèi)，患兒歷經(jīng)數(shù)次、多方案化療最終獲得疾病緩解。但是好景不長，在獲得緩解后不到2年，患兒疾病不幸復(fù)發(fā)。檢查發(fā)現(xiàn)患兒骨髓原始細(xì)胞占比高達(dá)85%，腫瘤負(fù)荷較重。隨后患兒立刻接受VMLD誘導(dǎo)緩解治療聯(lián)合鞘內(nèi)注射的挽救治療方案，但是最終治療無效，病情未獲得緩解。

考慮到患兒歷經(jīng)多次化療后復(fù)發(fā)，并且挽救治療也并未獲得緩解，進(jìn)行新型治療的嘗試已經(jīng)勢在必行，所以患兒和家屬最終決定采用CAR-T治療，入組納基奧侖賽臨床試驗。在單采結(jié)束后，患者接受回輸前預(yù)處理，此時患兒骨髓原始細(xì)胞比例為26%。成功接受CAR-T陽性細(xì)胞回輸后第6-7天，患兒體溫上升，但是經(jīng)過退燒治療后體溫恢復(fù)正常，治療過程安全性良好，不良反應(yīng)整體可控 。回輸后28天，患兒獲得CRi和微小殘留病（MRD）陰性，第二個月就達(dá)MRD陰性完全緩解（CR），并持續(xù)緩解中。至文章發(fā)出，此患兒恢復(fù)健康，已經(jīng)獲得了長達(dá)1年的無病生存。

專家點評 - 呂璐璐 博士

雖然兒童B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（B-ALL）常規(guī)治療緩解率高，但是患者易復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)難治性（R/R）B-ALL預(yù)后極差。非常欣慰可以看到納基奧侖賽作為我國兒童R/R B-ALL治療領(lǐng)域的新生力量，使得2例患兒成功獲得疾病緩解并伴MRD陰性。此2例患兒整體腫瘤負(fù)荷較大，預(yù)后并不樂觀。而對于2例患兒的成功救治經(jīng)歷表明了納基奧侖賽對于多種高腫瘤負(fù)荷R/R B-ALL類型均可發(fā)揮作用，適用范圍廣闊，有望成為眾多R/R B-ALL患兒的另一重要治療選擇。未來合源生物將持續(xù)創(chuàng)新積極拓展納基奧侖賽適應(yīng)癥范圍并早日進(jìn)入臨床使用，造福更多患者，盡我們所能延續(xù)年幼患者的生命奇跡。

參考文獻(xiàn)：

1. 竺曉凡.兒童急性B淋巴細(xì)胞白血病的優(yōu)化治療.中國當(dāng)代兒科雜志, 2023, 25(4):344-349.

2. 韋楠,陳天平,劉洪軍.嵌合抗原受體T細(xì)胞在兒童復(fù)發(fā)難治性急性淋巴細(xì)胞白血病中的研究進(jìn)展.中國當(dāng)代兒科雜志,2023,25(02):210-216.

3. Eckert C, et al. Eur J Cancer. 2013 Apr;49(6):1346-55.

4. 崔東艷,徐雨婷,劉愛國等.兒童高白細(xì)胞性急性淋巴細(xì)胞白血病的臨床特征及預(yù)后分析.臨床血液學(xué)雜志,2022,35(09):650-655+662.

5. Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al. Tisagenlecleucel in children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia. N Engl J Med, 2018, 378(5): 439-448.

6. 楊帆,王天怡,杜薇薇等.嵌合抗原受體T細(xì)胞治療兒童難治/復(fù)發(fā)急性B淋巴細(xì)胞白血病的療效.中國實驗血液學(xué)雜志,2022,30(03):718-725.